Alzheimerio liga (AD) yra sudėtingas neurodegeneracinis sutrikimas, kurio patogenezė apima daugybę patologinių procesų, įskaitant nenormalų A ir Tau baltymų nusėdimą, oksidacinį stresą, uždegimines reakcijas ir smegenų ir žarnyno homeostazės sutrikimus. Tarp AD sergančių pacientų yra reikšmingų individualių skirtumų, tokių kaip ligos progresavimo, genetinės kilmės ir gyvenimo būdo įpročių skirtumai. Šie veiksniai apsunkina veiksmingumo įvertinimą atliekant klinikinius tyrimus, taip pat trūksta sistemingų duomenų, patvirtinančių ilgalaikį-vaistų saugumą. Todėl daugiadisciplininis bendradarbiavimas tapo būtinas norint įveikti dabartines kliūtis.
Tradicinės kinų medicinos (TCM) teorija
Remiantis TCM teorija, AD pradžia yra glaudžiai susijusi su Yin ir Yang disbalansu. Kaip nurodytaHuangdi Neijingas ("Suwen"), "Yang transformuoja Qi, o Yin formuoja fizinį kūną", o tai labai svarbu norint išlaikyti psichikos aiškumą. Dėl Yang Qi trūkumo smegenys nepakankamai maitinamos, o dėl Yin esencijos stokos palaipsniui išsenka smegenų čiulpai. Yin ir Yang trūkumas galiausiai daro įtaką papildomoms vidinėms kognityvinėms funkcijoms. dvasios sutrikimas, vidaus organų (ypač inkstų, kepenų ir blužnies) disfunkcijos taip pat laikomos svarbiomis AD etiologijomis.
Inkstų esencijos trūkumas:Inkstai reguliuoja kaulus ir gamina čiulpus. Nepakankama inkstų esencija veda į neužpildytą „čiulpų jūrą“, sutrikdo proto mitybą ir sukelia pažinimo nuosmukį bei atminties sutrikimą.
Kepenų nesugebėjimas saugoti eterinės sielos:Kepenys reguliuoja jų saugojimąhun(eterinė siela). Kai kepenys neatlieka šios funkcijos, atsiranda psichikos sumišimas ir sutrikimai. Sutrikusi kepenų reguliacija taip pat sutrikdo Qi tekėjimą, neleidžia skaidriam Qi pakilti, o drumstam Qi nusileisti, drumsčia angas ir trikdo protinę veiklą.
Blokuojančios skreplių ir kraujo stazės:Ligai progresuojant, organizme kaupiasi kraujo sąstingis ir skrepliai, kurie virsta toksinais, kurie pakyla užkimšdami angas ir taip apsunkina AD simptomus.
Danggui Shaoyao San (DSS) mechanizmai
Danggui Shaoyao San, klasikinė kelių{0}}komponentinių TCM formulė, įsikiša į patologinį AD progresavimą keliais būdais:
Patologinių nuosėdų pašalinimas:Pašalina A, Tau ir kitas patologines medžiagas, taip sumažindamas neurouždegimą.
Smegenų ir žarnyno homeostazės palaikymas:Reguliuoja žarnyno mikrobiotą ir gerina smegenų ir žarnyno ašies funkciją.
Antioksidacinis poveikis:Mažina oksidacinę žalą ir apsaugo neuronus.
Autofagijos reguliavimas:Skatina autofagiją per pagrindines molekules, tokias kaip Beclin1, padėdamas pašalinti nenormalius baltymus.
Cholinerginės sistemos moduliavimas:Pagerina neuromediatorių funkciją, gerina atmintį ir pažinimą.
Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad pagrindiniai aktyvūs DSS{0}}komponentai, tokie kaip paeoniflorinas ir ferulo rūgštis{1}}, pasižymi antioksidaciniu, prieš-uždegiminiu ir anti-apoptoziniu poveikiu, atitinka Lipinskio penkių taisyklę (RO5) ir pasižymi palankiu vaistiniu preparatu.
AD patogenezės progresavimas
Patologinę AD raidą galima suskirstyti į tris etapus:
Ankstyvoji stadija:Dominuoja inkstų esencijos trūkumas, sukeliantis nepakankamą smegenų čiulpų veiklą ir sutrikusią protinį gyvybingumą.
Vidurinis etapas:Būdingas skreplių ir kraujo sąstingis, dėl kurio drumsti patogeniniai veiksniai užkemša angas.
Vėlyvas etapas:Vidinių toksinų kaupimasis pažeidžia smegenų kolaterales, toliau ryja organų ir dienovidinių funkcijas, sutrikdo Qi, kraujo ir kūno skysčių pasiskirstymą ir sukelia neuronų pažeidimus.
Kaip DSS slopina oksidacinį stresą, kad apsaugotų neuronus
DSS slopina oksidacinį stresą ir apsaugo neuronus keliais mechanizmais:
Lipidų peroksidacijos mažinimas:DSS sumažina malondialdehido (MDA) kiekį ir slopina A -sukeliamą lipidų peroksidaciją žievės neuronuose.
LDH išsiskyrimo mažinimas:Mažindamas laktato dehidrogenazės (LDH) išsiskyrimą, DSS apsaugo neuronų vientisumą ir pagerina ląstelių išgyvenimą.
Wnt signalizacijos kelio aktyvinimas:DSS slopina GSK3, skatina -katenino kaupimąsi, moduliuoja APP apdorojimą, mažina A nusėdimą ir mažina oksidacinį stresą.
IRS-1/GSK3 kelio slopinimas:Apsaugo per didelį Tau fosforilinimą, stabilizuoja citoskeletą ir mažina neurotoksinio oligomero susidarymą.
Antioksidacinių savybių didinimas:Padidina SOD ir GSH lygį ir aktyvumą, tiesiogiai kovodamas su oksidaciniu stresu.
Mitofagijos skatinimas:Suaktyvina PINK1/Parkin kelią, pašalina pažeistas mitochondrijas, palaiko mitochondrijų funkciją ir apsaugo neuronus.
Aktyvūs junginiai:Paeoniflorinas ir ferulo rūgštis daro tiesioginį antioksidacinį poveikį, palaikydami bendrą antioksidacinę DSS funkciją.
Bendrai DSS atitolina AD progresavimą, slopindamas oksidacinį stresą ir apsaugodamas neuronus nuo pažeidimų.
Kaip DSS pagerina AD pelių erdvinį mokymąsi ir atmintį
Antioksidacinis poveikis:DSS sumažina MDA ir ROS lygį, padidina SOD ir GSH aktyvumą ir palengvina su oksidaciniu stresu susijusius pažinimo sutrikimus.
Signalizacijos kelių reguliavimas:DSS moduliuoja IRS-1/GSK3 /Wnt/ -katenino kelius, kad sumažintų A nusėdimą ir Tau fosforilinimą, pagerindamas pažinimą.
Autofagijos skatinimas:DSS aktyvuoja AMPK / mTOR kelią, padidina Beclin1 reguliavimą, sumažina p62 reguliavimą, skatina autofagiją ir apsaugo neuronų morfologiją ir funkciją.
Žarnyno mikrobiotos reguliavimas:DSS keičia žarnyno mikrobiotos sudėtį, atkuria taurelių ląstelių skaičių storojoje žarnoje, pagerina storosios žarnos patologiją ir sumažina A nusėdimą bei Tau hiperfosforilinimą smegenyse.
Taigi, DSS pagerina AD pelių erdvinį mokymąsi ir atmintį naudodama antioksidacinius, autofagiją{0}}skatinančius, signalizacijos kelius reguliuojančius ir žarnyno mikrobiotą moduliuojančius mechanizmus.
Kaip DSS veikia AD modelio gyvūnų žarnyno mikrobiotą
DSS žymiai pakeičia AD modelio gyvūnų žarnyno mikrobiotos gausą ir sudėtį:
Slopina kenksmingas bakterijas:DSS pastebimai sumažėjaHelicobacter pylori, kuris yra susijęs su sisteminiu uždegimu ir AD progresavimu.
Naudingų bakterijų skatinimas:DSS padidina naudingų bakterijų, pvz., prieš{0}}uždegiminių, kiekįClostridium, gerina mikrobų struktūrą.
Restruktūrizuojanti mikrobų sudėtį:DSS skatina naujų OTU sekų atsiradimą, nurodant padidintą įvairovę ir struktūrinį pertvarkymą.
Gerinti žarnyno homeostazę:Atkurdamas taurelių ląstelių skaičių ir pagerindamas gaurelių aukštį bei žarnyno sienelių storį, DSS pagerina storosios žarnos patologiją.
Apskritai, DSS pagerina žarnyno homeostazę ir moduliuoja smegenų ir žarnyno ašį, kad slopintų AD progresavimą.
„Toksinus pažeidžiančios smegenų kolateralės“ teorijos vaidmuo AD
Akademiko Wang Yongyan pasiūlyta „toksinų, žalojančių smegenų kolaterales“ teorija teigia, kad patologiniai metabolitai (skrepės, sąstingis, drėgmė, karštis ir kt.) kaupiasi viduje dėl medžiagų apykaitos sutrikimų. Laikui bėgant šios medžiagos virsta toksinais, kurie pažeidžia organus, sutrikdo Qi, kraujo ir kūno skysčių tekėjimą ir galiausiai pažeidžia smegenų kolaterales.
Sergant AD patogeneze, vidurinės -pagrindinės stadijos pagrindinis mechanizmas-susijungia skreplių ir kraujo sąstingis-gamina drumstus toksinus, kurie pakyla dienovidiniais į smegenis ir pablogina ligos progresavimą. Vėlyvoje stadijoje toksinų kaupimasis smarkiai pažeidžia neuronus ir pažinimą.
Šiuolaikiniai tyrimai patvirtina, kad mitofagijos sutrikimas yra pagrindinis AD mechanizmas. Sukauptos disfunkcinės mitochondrijos gali būti aiškinamos kaip „toksiški patogenai“, nes jie sukelia energijos apykaitos sutrikimus ir oksidacinį stresą, labai atitinkantį TCM koncepciją „toksinai, žalojantys smegenų kolaterales“. Tai atspindi vidinę šiuolaikinių biomedicinos įžvalgų ir TCM teorijos konvergenciją.
Pagrindiniai aktyvūs DSS komponentai su anti{0}}AD efektais
Monarcho žolėPaeonia(Shaoyao) ir ministro žoleliųAngelica sinensis(Danggui) irChuanxiongDSS sudėtyje yra svarbių aktyvių junginių, tokių kaip:
Paeoniflorin (iš Shaoyao)
Ferulo rūgštis (iš Danggui ir Chuanxiong)
Šie junginiai trukdo AD progresavimui:
A ir Tau baltymų išvalymas
Smegenų ir žarnyno homeostazės palaikymas
Antioksidacinis stresas
Reguliuoja autofagiją
Prieš-uždegiminis ir anti-apoptotinis poveikis
Moduliuoja cholinerginės sistemos funkciją
Šie junginiai atitinka RO5 ir pasižymi palankia farmakokinetika bei vaistiniais preparatais, o tai suteikia mokslinių įrodymų apie klinikinį DSS potencialą gydant AD.
Ateities tyrimų kryptys
Siekiant pagerinti klinikinį DSS vertimą, būsimi tyrimai turėtų:
Optimizuokite klinikinių tyrimų planus
Įtraukite biologinius žymenis ir vaizdo indikatorius dinaminiams sluoksniniams tyrimams
Sukurkite ilgalaikes{0}}saugos stebėjimo grupes
Toliau išsiaiškinkite DSS reguliavimo tinklus pagrindiniams AD patologiniams procesams
Apibendrinant galima pasakyti, kad DSS demonstruoja didelį transliacijos potencialą AD terapijoje. Jo kelių-tikslinių, kelių{2}}kelių mechanizmai suteikia naujų galimybių ir strategijų AD prevencijai ir gydymui.
